Lise CHEVANCE

– Les excipients – intrinsèquement inactifs – ont une large gamme d’applications et sont des composants incontournables de la formulation des médicaments. Cependant, peu de ces composants sont fabriqués exclusivement pour un usage pharmaceutique. Souvent, l’utilisation pharmaceutique d’un excipient ne représente qu’une fraction mineure de ses autres utilisations industrielles (agro-alimentaires, cosmétiques ou autres). Or, la qualité des excipients est primordiale pour garantir la qualité, la sécurité, et l’efficacité des médicaments.

– Il n’existe pas de procédure d’enregistrement ou d’autorisation préalable à sa mise en œuvre dans un médicament. L’obtention d’un accord implicite pour l’acceptabilité d’un excipient ne peut être obtenue que sur la base d’un dossier d’AMM complet. Les excipients utilisés dans la formulation des médicaments peuvent être classés en deux catégories principales : les excipients connus (i.e. décrits dans la littérature, par ex. : Handbook of Pharmaceutical Excipients, dans la réglementation, par ex. : Règlement (UE) n°231/2012 applicable aux additifs alimentaires, ou ayant déjà fait l’objet d’une évaluation préalable des risques/de la sécurité sanitaire par une organisation internationale, par ex. : JECFA, FAO, OMS) et les excipients inconnus dit « nouveaux excipients » (i.e. utilisés pour la première fois dans un médicament ou via une nouvelle voie d’administration selon ICH M4Q).

– Parmi les excipients standards connus utilisés, les lignes directrices européennes de l’EMA prévoient deux catégories : ceux décrits dans une pharmacopée (par ex. : européenne, américaine, japonaise, française, britannique, etc.), et ceux non décrits dans une pharmacopée. Ces derniers font alors l’objet de spécifications de contrôles « internes », en général basées sur les spécifications propres au fabricant de l’excipient lui-même et pouvant être consolidées par le titulaire de l’AMM selon l’usage de l’excipient dans sa formulation. Notons que dans le cas des excipients mélangés et co-transformés, une combinaison d’un ou plusieurs excipients décrits ou non décrits dans une pharmacopée peut être envisagée.

– En Europe, la pharmacopée européenne est le référentiel opposable pour les substances pour usage pharmaceutique. Près de 200 monographies d’excipients y figurent. Elles prévoient de plus en plus des spécifications pharmaco techniques additionnelles selon l’usage de l’excipient. L’objectif des monographies d’excipients de la pharmacopée européenne est d’apporter aux autorités et aux patients la garantie d’une qualité acceptable. Les pharmacopées nationales des Etats membres de l’Union européenne sont également considérées comme des référentiels pouvant être utilisés sans fournir de justification particulière dans le dossier d’AMM. Une référence à « l’édition actuelle » à la pharmacopée européenne/nationale dans le dossier d’AMM est attendue pour éviter des modifications de maintenance ultérieures du dossier d’AMM.

– Pour un même excipient, selon ses diverses origines possibles et ses multiples usages, différentes exigences supplémentaires peuvent également s’avérer nécessaires: par ex. vis-à-vis d’un risque chimique (solvants résiduels selon l’ICH Q3C, impuretés élémentaires selon l’ICH Q3D, impuretés nitrosamines, etc.), vis-à-vis d’un risque bactériologique (mycotoxines, endotoxines, stérilité, etc.) ou vis-à-vis d’un risque viral (EST/ESB).

– Bien qu’également acceptées en Europe sous certaines conditions, les références aux monographies décrites dans d’autres pharmacopées (i.e. hors Europe et considérées comme des pharmacopées de pays tiers ou comme des pharmacopées non officielles) doivent être dûment justifiées dans le dossier d’AMM. Dans ce cas, une copie de la monographie accompagnée, si nécessaire, de la validation des procédures analytiques contenues dans cette monographie et, le cas échéant, d’une traduction devront être fournies au dossier d’AMM. Les actualisations de ces monographies doivent être déclarées via la soumission de variations d’AMM auprès des autorités.

– Dans les cas où l’excipient utilisé dans la formulation est connu mais qu’il ne dispose d’aucune monographie de contrôle dans une pharmacopée (par ex : surfactant pour une solution cutanée), des spécifications doivent être fixées par le fournisseur afin de s’assurer que la qualité de la matière première est maintenue de façon continue, et reflète à la fois les propriétés inhérentes de l’excipient et son processus de fabrication. Ces spécifications sont en général reprises par l’utilisateur de l’excipient et consolidées le cas échéant. La prise en considération des paramètres suivants est recommandée afin d’établir ces spécifications de contrôles internes : caractéristiques physiques, essais d’identification, essais de pureté, dosage et autres tests pertinents pouvant influencer la performance de la forme pharmaceutique. Par ailleurs, il doit là encore être démontré que les méthodes utilisées fournissent des résultats précis, reproductibles et répétables pour la caractéristique testée et soient donc validées.

– Rappelons qu’il est de la responsabilité du fabricant de médicaments de garantir la qualité de toutes les matières premières utilisées dans la fabrication d’un médicament. En auditant régulièrement le producteur d’excipients, l’utilisateur final est en mesure de déterminer si des contrôles adéquats sont en place pour garantir que le producteur est capable de fabriquer un produit de qualité appropriée. Notons que plusieurs lignes directrices et guides pratiques sont mis à disposition des fabricants et utilisateurs d’excipients pharmaceutiques par l’IPEC (The International Pharmaceutical Excipients Council) concernant les thèmes suivants : établissement des profils de composition des excipients, qualification des excipients, sécurité des excipients, élaboration des certificats d’analyse, détermination et audit des bonnes pratiques de fabrication (BPF) pour les fabricants, élaboration des accords techniques/cahiers des charges, etc.

– Pour finir, la règlementation européenne impose depuis 2015 aux fabricants d’excipients l’obligation de respecter les BPF adéquates déterminées par le fabricant de médicaments sur la base d’une évaluation formalisée du risque (référentiel à fournir en cas d’inspection). Une doctrine de l’ANSM, actuellement en cours de finalisation, va permettre prochainement d’expliquer les modalités d’inspection des fabricants d’excipients au regard des dispositions de l’article L.5138-3 du code de la santé publique.

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Article rédigé par Isabelle MOUVAULT, Consultante Affaires Pharmaceutiques

Un contrôle préalable de la publicité

Le contrôle exercé par les autorités françaises sur la publicité en faveur des médicaments est probablement l’un des plus exigeants. Toute publicité en faveur d’un médicament fait ainsi l’objet d’un contrôle et d’une autorisation de l’ANSM*. Depuis 2012, ce système d’autorisation est intégralement basé sur un process a priori, c’est-à-dire que la diffusion d’une publicité ne peut démarrer qu’une fois le précieux visa obtenu. En l’absence de visa, la diffusion d’une publicité peut amener à des sanctions pénales et financières.

Concernant le contenu des documents promotionnels, en application des dispositions du Code de la Santé Publique et en prenant en compte l’état de la connaissance scientifique et médicale, l’ANSM va veiller à la sécurisation du message qui ne devra pas induire de mauvaises habitudes de prescription ou comporter un danger pour la population. Vecteur de bon usage, la publicité doit également présenter le médicament de façon objective, et assurer le respect des référentiels en vigueur tels que l’AMM** et les stratégies thérapeutiques recommandées par la HAS***. Enfin, afin que les professionnels de santé puissent se faire une idée personnelle de la valeur thérapeutique du médicament, l’ANSM s’attache à vérifier que la population-cible et le rapport bénéfice/risque soit clairement perceptibles, en particulier dans les documents utilisés par les personnes exerçant une activité d’information promotionnelle. De nombreuses recommandations, d’application obligatoire dans la pratique, ont été élaborées par les autorités afin d’aider les industriels dans cet exercice délicat.   

La publicité en direction du grand public n’est quant à elle accessible que pour certains médicaments :

– les médicaments non soumis à prescription médicale obligatoire, non remboursables et ne comportant pas dans leur AMM d’interdiction de publicité en raison d’un risque pour la santé publique, notamment lorsque le médicament n’est pas adapté à une utilisation sans intervention d’un médecin ;

– certains vaccins figurant sur une liste établie le Ministère de la Santé ;

– les produits de sevrage tabagique.

Notons également, que le contrôle de la publicité s’exerce également a priori pour certaines catégories de dispositifs médicaux présentant un risque important pour la santé humaine dont la liste est définie par un arrêté ministériel.

Un calendrier d’autorisation immuable

Mais la réelle contrainte se situe dans le respect du calendrier régissant ce contrôle, impliquant pour les industriels d’anticiper et de planifier des demandes jusqu’à 6 mois en amont du lancement d’une nouvelle spécialité pharmaceutique. La publicité est ainsi soumise à des périodes de dépôt strictes (4 par an pour les documents destinés aux professionnels de santé, et 8 par an pour les publicités ciblant le grand public), et les dossiers sont traités par les autorités sous un délais réglementaire de 2 mois.

En dehors de ces périodes appelées slot de dépôts, il est interdit de procéder à une demande de visa. Seuls les médicaments ayant fait l’objet d’une interdiction de publicité durant une réévaluation du rapport bénéfice/risque peuvent déroger à ce principe, et faire l’objet d’une demande de visa en dehors des périodes déterminées.  

A l’issue de la période d’évaluation, la demande se traduira favorablement par l’octroi d’une autorisation préalable dénommée visa GP pour la publicité à destination du public et visa PM pour la publicité à destination des professionnels de santé, d’une validité de 2 ans. Toutefois, en cas de manquements aux critères d’exigence sur le contenu ou la présentation de l’outil de communication, l’ANSM pourra émettre un refus. Le demandeur n’aura alors d’autre choix que de procéder à une nouvelle demande au cours du prochain slot. Chaque année, sur les 10 000 demandes de visa instruites par l’ANSM, environ 10 % sont ainsi rejetées, et environ deux tiers des visas GP font l’objet de modifications avant leur diffusion.

La dématérialisation des dépôts

Accélérée par la crise sanitaire de la COVID-19, l’ANSM a mis en place la dématérialisation des demandes de visas par l’intermédiaire de la plateforme nationale demarches-simplifiées.fr. L’ANSM ouvre ainsi temporairement un formulaire spécifique pour chaque période de dépôt, et les demandes adressées au format papier doivent désormais être exceptionnelles. A charge ensuite pour l’industriel de compléter sa demande en suivant scrupuleusement la notice mise à disposition des utilisateurs de la plateforme, en joignant une quittance de 510 € préalablement délivrée après paiement auprès de l’administration fiscale.



Article rédigé par Gismonde PLAN

* ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé

** AMM : Autorisation de Mise sur le Marché

*** HAS : Haute Autorité de Santé

Qu’est-ce qu’un médicament en accès direct ?

En France, les médicaments sont classés en différentes catégories en fonction de leurs modalités de dispensation.

Les médicaments présentant des difficultés d’emploi ou des risques en cas d’utilisation inappropriée ne peuvent être obtenus que sur présentation d’une prescription d’un médecin, d’un dentiste ou d’une sage-femme. Ils sont dits « de prescription médicale obligatoire » (PMO). A ce titre, ils figurent sur les listes I ou II des substances vénéneuses, voire sur la liste des stupéfiants. La directrice générale de l’ANSM a récemment hérité de cette compétence en lieu et place du ministère de la santé, dans le cadre de la loi dite « d’accélération et de simplification de l’action publique » (ASAP).

Les médicaments non soumis à prescription médicale obligatoire peuvent être conseillés par le pharmacien, demandés par le patient ou prescrits par le médecin et sont dits « de Prescription Médicale Facultative » (PMF).

Parmi les médicaments de prescription médicale facultative, seulement certains médicaments peuvent être placés devant le comptoir de la pharmacie (« Over The Counter » (OTC)) afin de permettre au patient de se servir lui-même. Ils sont appelés de plusieurs façons :  « médicaments d’automédication », « médicaments de médication officinale », «médicaments en libre accès » ou encore « médicaments en accès direct ». Ce n’est possible que si l’ensemble des critères d’éligibilité sont remplis, notamment le fait de ne pas être remboursable par l’assurance maladie.

La liste de ces médicaments qui peuvent être présentés en accès direct dans les pharmacies d’officine est définie et évolue selon les décisions publiées sur le site de l’ASNSM après évaluation des demandes expresses des laboratoires.

Quel médicament est éligible à l’accès direct ?

L’inscription d’un médicament sur cette liste se fait selon les critères de l’article R.5121-203 du Code de la Santé Publique afin de garantir la sécurité sanitaire et la sécurité des patients.

Un médicament en accès direct doit pouvoir être utilisé sans l’intervention d’un médecin pour le diagnostic, l’initiation ou la surveillance d’un traitement du fait de son indication thérapeutique : les symptômes doivent être facilement reconnaissables, et ne doivent pas risquer de cacher une affection grave. De plus, le médicament doit présenter une posologie facile, une durée de traitement courte, et une notice adaptée au langage grand public. C’est donc tout un travail d’adaptation de l’AMM qui est à concevoir pour changer le statut d’un médicament.

Un médicament présentant une contre-indication majeure ou un risque important d’interactions médicamenteuses, ou un médicament destiné à la population pédiatrique, dont le niveau de sécurité ne serait pas suffisant pour une utilisation en automédication, ne serait pas éligible pour des raisons de sécurité.

Comment demander la mise en accès direct d’un médicament ?

Lors d’une demande de modification d’AMM en vue d’une mise en accès direct des médicaments de prescription médicale facultative à l’ANSM, les modalités de soumission des dossiers de demande d’inscription sur la liste « Médicament de Médication Officinale » diffèrent selon la substance active et l’indication du médicament. Il faut effectivement examiner attentivement si la substance active ou l’association fixe est déjà référencée dans la liste, et si l’indication visée a bien été identifiée comme étant adaptée à l’automédication. Les aspects réglementaires et cliniques sont donc à considérer de conserve.

La composition du dossier de variation d’AMM de type II est fonction de cette analyse. Dans tout les cas, l’ANSM examinera tout un ensemble d’aspects au premier rang desquels figure la sécurité d’emploi.


Article rédigé par Laure Dean