Wael HAYEK

La loi Jardé et les RIPH : en quoi les industries pharmaceutiques sont-elles concernées ? 

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La recherche médicale est essentielle pour le développement de nouveaux traitements et pour l’amélioration des soins de santé.  

En France, cette recherche est régie par des dispositions strictes visant à protéger les participants et à garantir l’intégrité de la personne humaine. La loi Jardé, adoptée en mars 2012 et appliquée depuis novembre 2016, est le cadre juridique pour les recherches impliquant les personnes humaines (RIPH).  

Rappelons que les médicaments faisant l’objet d’essais cliniques sont encadrés d’abord par le règlement (UE) 536/2014 sur les essais cliniques (CTR), entré en vigueur le 31 janvier 2022. Il remplace la directive 2001/20/CE. Pour rappel, tout essai clinique qui dispose d’au moins un site investigateur encore actif en France au 31 janvier 2025 doit faire l’objet d’une demande de transition sur CTIS par son promoteur avant cette date. Pour les essais cliniques sur le médicament, la loi Jardé apporte des requis additionnels à prendre en considération. D’autres dispositions sont à intégrer, telles que les démarches CNIL (RGPD, et les démarches relatives à l’utilisation de médicaments composés en tout ou partie d’organismes génétiquement modifiés (OGM). 

Selon que la recherche porte sur un médicament ou sur un autre produit de santé, tel que les dispositifs médicaux (investigation clinique) et DMDIV (étude de performance), les préparations de thérapie cellulaire, les tissus, les organes, les produits sanguins labiles (PSL, mais aussi les recherches portant sur les compléments alimentaires ou les cosmétiques par exemple, les dispositions à appliquer varient. 

Qu’est-ce que la loi Jardé ? 

La loi Jardé, nommée d’après le député Olivier Jardé, est un texte qui encadre les conditions dans lesquelles des recherches impliquant des participants humains peuvent être menées. Elle remplace la loi Huriet-Sérusclat de 1988 et vise à renforcer la protection des participants tout en facilitant la conduite des recherches cliniques. 

Les principaux textes de référence incluent ainsi : 

  • L’ordonnance, dite « loi Jardé modifiée », relative aux recherches impliquant la personne humaine. 
  • Le code de la santé publique (articles L1121-1 à L1126-11), qui détaille les obligations spécifiques aux différentes catégories de recherches. 

Classification des RIPH  

Les recherches organisées et pratiquées sur l’être humain en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales sont désignées par les termes « recherche impliquant la personne humaine ». 

Il existe trois types de RIPH : 

Catégorie Dispositions légales Cadre 
Catégorie 1 : Recherches interventionnelles comportant un risque pour les participants Articles L1121-1 et L1121-3 du CSP Ces recherches nécessitent une autorisation préalable de l’ANSM et un avis favorable d’un Comité de Protection des Personnes (CPP). 
Catégorie 2 : Recherches interventionnelles avec des risques et des contraintes minimes Article L1121-2 du CSP Elles requièrent un avis favorable d’un CPP, mais pas d’autorisation de l’ANSM. 
Catégorie 3 : Recherches non interventionnelles Article L1121-1-1 du CSP Elles impliquent des études observationnelles où les risques sont absents ou négligeables. Un avis favorable d’un CPP est nécessaire, mais ces recherches ne nécessitent pas d’autorisation de l’ANSM. 

Quelles conséquences pour les industriels ? 

Information des participants 

L’objectif de la loi Jardé est de garantir la sécurité des participants. Une attention toute particulière est portée sur les notions de consentement éclairé et d’information claire. 

Les industriels doivent s’assurer que les participants comprennent bien les enjeux, les procédures, les risques et les bénéfices potentiels de l’étude. Ces exigences sont détaillées dans les articles L1122-1-1 à L1122-2 du CSP. 

Information de l’ANSM 

Les industriels doivent déterminer la catégorie de leur recherche dès la phase de conception et s’assurer qu’ils obtiennent les autorisations nécessaires. Notamment, pour les RIPH portant sur le médicament, ils ne peuvent être classés en tant que RIPH 2. Un arrêté donne les critères à respecter pour rester dans le champ des RIPH 2. Pour les RIPH de catégorie 1, cela implique de soumettre un dossier complet à l’ANSM et d’obtenir un avis favorable d’un CPP (article L1121-4 du CSP). Depuis 2022, pour les essais cliniques sur le médicament, le CTR demande de passer par la plateforme CTIS. 

La bonne classification de votre RIPH est le préalable à toute démarche. 

Interactions avec les CPP et l’ANSM 

Les CPP sont les comités d’éthique français. Les relations avec les CPP et l’ANSM sont essentielles pour la validation des projets de recherche. Une bonne communication et une soumission de dossiers complets sont nécessaires, conformément aux articles L1123-6 et L1123-7 du Code de la Santé Publique. 

Démarches et procédures 

Préalablement au dépôt du dossier de demande d’autorisation (autorisation initiale et modification substantielle) et/ou d’avis de recherche impliquant la personne humaine, ou de recherche de soins courants, les promoteurs doivent  obtenir un numéro d’enregistrement IDRCB de la recherche. Ce numéro permet d’identifier chaque recherche réalisée en France. Pour une demande d’autorisation et d’avis de recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain, les promoteurs doivent obtenir un numéro d’enregistrement de la recherche dans la base de données européenne CTIS (auparavant : EudraCT). 

Ensuite, les promoteurs adresseront le dossier de demande d’autorisation de recherche biomédicale et/ou d’avis, par voie électronique, à l’ANSM et/ou au CPP et, conformément aux arrêtés en vigueur fixant les formats de dossier propre à chaque type de recherche. Différents « Avis aux promoteurs » encadrent ces démarches selon la situation. 

Conclusion 

La loi Jardé assure ainsi la sécurité des participants aux recherches cliniques en France.  

Pour les industriels de santé, comprendre et respecter ces règlementations est non seulement une obligation légale, mais aussi un gage de qualité des données générées en vue notamment de leur utilisation dans un dossier d’AMM.  

En intégrant les exigences de la loi Jardé dans leurs processus, les industriels contribuent au développement de traitements innovants tout en garantissant des standards éthiques élevés, conformément aux exigences françaises sur ce sujet. 

Atessia peut vous accompagner dans la mise en œuvre de ces process avec son expertise sur les essais cliniques  

Article rédigé par Zarine RAMJAUNY, Consultante Juridique 

Annexe 1 pour montrer la conformité de l'article

L’essentiel sur la révision de l’annexe 1 des BPF 

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L’annexe 1 des Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) européennes concerne la fabrication des médicaments stériles. 

La révision de cette annexe 1 a été publiée1 par la Commission européenne le 25 août 2022. Sa transposition en droit français était particulièrement attendue par les acteurs de la santé de notre territoire. C’est désormais chose faite avec la décision² de l’ANSM du 28 mai 2024 (modifiant la décision du 29 décembre 2015 relative à la fabrication des médicaments stériles au guide européen des bonnes pratiques de fabrication). 

Il est décidé : 

« Art. 1er – La ligne directrice particulière intitulée « LD.1. Fabrication des médicaments stériles » figurant dans la partie « Annexes » du Guide des bonnes pratiques de fabrication telle qu’issue de la décision du 29 décembre 2015 modifiée susvisée est remplacée par l’annexe 1 telle qu’annexée à la présente décision. 

Art. 2 – Le point 8.123 de l’annexe 1 telle qu’annexée à la présente décision entre en vigueur le 25 août 2024. » 

Qu’est-ce que l’annexe 1 des BPF et en quoi consiste cette révision ? 

Il est important de noter que la précédente annexe 1 n’avait pas été révisée dans sa globalité depuis mars 2009. C’est pourquoi cette révision 2024 était très attendue. Dans cette nouvelle version, les modalités d’exécution sont décrites de façon beaucoup plus détaillée afin de limiter les marges d’interprétation. Cette nouvelle version inclut également des détails opérationnels relevés lors d’inspections (par l’ANSM, la FDA, le PIC/s). 

En introduction de cette révision de l’annexe 1, il est expliqué que la fabrication de produits stériles couvre un large éventail de produits (substances actives, excipients, articles de conditionnement primaire et produits finis), de présentations (de la dose unique au format multidoses), de procédés et de technologies. L’ancienne version ne précisait pas de périmètre d’application. 

L’annexe 1 révisée fournit désormais des indications pour les médicaments stériles et les substances actives stériles, mais s’applique également à d’autres produits qui ne sont pas destinés à être stériles pour lesquels la réduction et le contrôle de la contamination microbienne des particules et des pyrogènes sont jugés importants (par ex : produits non stériles de type crèmes et liquides où le contrôle de la réduction de la contamination microbienne, particulaire et endotoxines/pyrogènes est importante avec une classification de zone requise pour la fabrication). 

Les principes généraux de cette annexe révisée sont décrits au travers de 11 chapitres (alors que la version précédente comptait 127 paragraphes répartis sur 22 parties). 

Contrairement à la version précédente, le principe du Gestion du Risque Qualité (ou « Quality Risk Management » (QRM)), tel que défini dans ICH Q9, s’applique à l’ensemble de l’annexe et pas uniquement à certains paragraphes. 

Cette révision est entre autres focalisée sur la stratégie de maîtrise de la contamination pouvant se définir comme une analyse de risque globale permettant de prévenir tout risque de contamination (par ex : particulaire ou microbienne).  

Cette annexe 1 énonce ainsi l’obligation pour les fabricants d’établir une stratégie de contrôle de la contamination et présente le type d’actions à mettre en œuvre en cas de contaminations (actions correctives et préventives). La stratégie de contrôle de la contamination doit s’inscrire dans une démarche d’amélioration continue de la fabrication et des méthodes de contrôle. Cette stratégie doit être établie pour couvrir de façon exhaustive toutes les sources de contamination et doit être développée et mise à jour en continu. Elle s’applique à toutes les sources potentielles de contamination (locaux, procédés, équipements, composants, etc.) dans l’environnement du produit. 

La mise en place opérationnelle de l’annexe 1 révisée a démarré depuis 2022 sur certains sites de fabrication européens mais continue d’être implémentée, notamment à l’échelle nationale. 

Atessia peut vous accompagner dans cette mise en œuvre et peut vous apporter un support réglementaire dans l’analyse des impacts liés aux changements demandés par cette annexe 1 révisée, ainsi que dans la rédaction des variations correspondantes du dossier d’autorisation de mise sur le marché (AMM). 

Également entourée d’experts en ingénierie et procédés, Atessia peut vous accompagner pour vous aider à optimiser vos procédés de fabrication en lien avec les modifications requises par cette annexe 1. 

Article rédigé par Véronique LEWIN, Consultante Sénior en Affaires Pharmaceutiques – CMC 

L’Excellence CMC d’ATESSIA : Votre Partenaire en Affaires Technico-Réglementaires  

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Dans un environnement industriel pharmaceutique en constante évolution, les requis réglementaires relatifs aux données qualité deviennent de plus en plus complexes. Les autorités de santé mettent constamment à jour les lignes directrices, ce qui accroit les exigences CMC auprès des professionnels des affaires réglementaires. Face à cette complexité, la révision du modèle opérationnel et le recours à une expertise externe apparaissent comme des solutions indispensables pour surmonter ces défis et répondre aux exigences du marché. 

Pourquoi Externaliser les Activités CMC ? 

  1. Exigences Réglementaires Croissantes Les autorités sanitaires augmentent constamment le niveau de qualité requis depuis le développement jusqu’à l’enregistrement du médicament et ensuite tout au long du cycle de vie des AMM**. Cette tendance impose une charge de travail considérable d’un point de vue CMC, rendant nécessaire une gestion rigoureuse et experte des dossiers réglementaires. 
  1. Impact des Fusions et Acquisitions Les activités de fusions et acquisitions des entreprises augmentent le nombre de soumissions réglementaires pour refléter les changements dans les sources d’approvisionnement, les transferts de sites de production, etc. Cette dynamique nécessite une flexibilité et une réactivité accrues pour maintenir la conformité et la continuité des opérations pharmaceutiques. 
  1. Optimisation de la Gestion des Ressources Les exigences réglementaires de plus en plus complexes nécessitent des connaissances approfondies, ce qui entraîne une augmentation des besoins en personnel et crée une pénurie de talents. Le modèle opérationnel traditionnel des laboratoires pharmaceutiques n’est souvent plus optimisé pour gérer le surplus de travail lié à ces activités CMC. Sous-traiter les aspects techniques et réglementaires complexes réduisent ainsi la charge de travail et améliorent l’efficacité globale. 

L’Expertise Unique d’ATESSIA 

La société ATESSIA a été fondée par Géraldine Baudot-Visser, experte reconnue dans le domaine technico-réglementaire. Avec un doctorat en pharmacie, une vaste expérience en R&D et en affaires réglementaires, Géraldine a créé ATESSIA pour offrir une approche innovante et centrée sur le client. Sa solide expertise en CMC, acquise au sein de grands laboratoires pharmaceutiques et cabinets de conseil, est au cœur de l’offre de services. 

Pourquoi Choisir ATESSIA pour vos Besoins CMC ? 

  1. Expertise et Connaissance de Pointe ATESSIA dispose d’équipes d’experts multidisciplinaires ayant une connaissance approfondie en CMC. Nos consultants possèdent une expérience pratique et une compréhension fine des attentes des autorités réglementaires, garantissant la qualité des dossiers et le respect des exigences en vigueur. 
  1. Réduction des Coûts et Gain de Temps ATESSIA dispose de l’expertise nécessaire pour gérer efficacement les activités CMC et offre des solutions économiques et rapides, pour s’adapter au mieux aux délais de mise sur le marché souhaités par ses clients.  
  1. Qualité Garantie Structurée autour de la norme ISO 9001, la société ATESSIA assure une qualité irréprochable à chaque étape du cycle de vie du produit. 
  1. Partenaire de vos Activités R&D ATESSIA dispose de l’agrément Crédit Impôt Recherche vous permettant d’être accompagnés dans vos activités de recherche et développement. 

Notre Engagement envers l’Excellence et l’Innovation 

Chez ATESSIA, nous nous distinguons par notre approche agile et sur-mesure, intégrant les retours d’expérience et les besoins spécifiques de chaque client. Notre flexibilité et notre capacité à intégrer les nouvelles technologies nous permettent de proposer des solutions innovantes adaptées aux exigences évolutives du marché. 

Choisir ATESSIA pour vos besoins en CMC, c’est vous assurer d’un accompagnement expert et personnalisé, capable de transformer vos défis réglementaires en réussites. Nos engagements envers l’excellence et l’innovation garantissent des résultats optimaux qui assurent votre compétitivité sur le marché. 

Pour en savoir plus sur nos services en CMC ainsi que nos autres prestations en affaires réglementaires et pharmaceutiques, et découvrir comment nous pouvons vous accompagner, contactez-nous dès aujourd’hui. 
 

hello@atessia.fr 

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* CMC : Chemistry Manufacturing and Control 

** AMM : Autorisation de Mise sur le Marché 

Protocole de gestion des changements post-approbation «PACMP»

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En Europe, les changements apportés à une autorisation de mise sur le marché (AMM) de médicament humain sont couverts par le règlement (CE) N°1234/2008 du 24 novembre 2008. Ce règlement est applicable depuis le 1er janvier 2010 aux AMM obtenues en procédures centralisées, décentralisées et de reconnaissance mutuelle, et depuis le 4 août 2013 aux AMM obtenues en procédures nationales. Il présente de multiples possibilités permettant de classer les modifications pouvant être apportées à une AMM dont le protocole de gestion des modifications après autorisation (connu sous l’acronyme anglais « PACMP » pour Post-Approval Change Management Protocol ») auquel nous allons nous attacher dans cet article. 

  • Origine et définition 

Un PACMP est un outil réglementaire offrant prévisibilité et transparence en termes d’exigences et d’études nécessaires à la mise en œuvre d’un changement strictement CMC (pour « Chemistry, Manufacturing & Controls »), car le protocole des changements envisagés approuvé constitue un accord entre le titulaire de l’AMM et l’autorité réglementaire. Il s’agit d’une approche par étapes de l’évaluation des modifications permettant dans un 1er temps, une évaluation précoce de la stratégie de modification et, dans un 2nd temps, une évaluation distincte ultérieure des données produites après mise en œuvre des changements envisagés sur la base de la stratégie convenue. 

L’objectif visé par cet outil est de permettre une mise en œuvre plus rapide et plus prévisible des modifications après approbation, étant donné que le titulaire de l’AMM aura obtenu au préalable l’accord des autorités sur la stratégie proposée et les tests permettant de vérifier l’effet de la modification sur la qualité du produit. En règle générale, la catégorie de variation désignée pour signaler les modifications dans le cadre d’un PACMP est inférieure d’au moins une catégorie à ce qu’elle serait normalement (ex. type IB au lieu de type II). La mise en œuvre des changements prévus dans un PACMP approuvé est donc plus rapide et moins risquée pour les laboratoires qui en font la demande, ce qui bénéficie in fine à la commercialisation du médicament et donc au patient. 

En 2012, l’EMA a regroupé un ensemble de questions-réponses concernant le PACMP dans le document « Questions and answers on post approval change management protocols (EMA/CHMP/CVMP/QWP/586330/2010) ». Les éléments suivants y sont abordés : 

  • Suggestions de contenu du PACMP ; 
  • Mécanismes de soumission et d’évaluation du PACMP ; 
  • Mise en œuvre du/des changements après finalisation des études décrites dans le PACMP ; 
  • Types de changements pouvant faire l’objet d’un PACMP ; 
  • Changements multiples dans le cadre d’un PACMP unique ; 
  • Place du PACMP dans le Module 3 de l’AMM ; 
  • PACMP et développement selon l’approche traditionnelle versus l’approche améliorée (dite « QbD » pour « Quality by Design »). 

En 2019, la ligne directrice ICH Q12 « Technical and regulatory considerations for pharmaceutical product lifecycle management », proposée en vue de fournir un cadre visant à faciliter la gestion des changements apportés aux propriétés chimiques, à la fabrication et aux mesures de contrôles après l’autorisation, de manière plus prévisible et plus efficace tout au long du cycle de vie du produit, est venue renforcer l’encrage du PACMP comme outil réglementaire incontournable dans la gestion du cycle de vie des médicaments en Europe. 

  • Périmètre de l’utilisation du PACMP 

Le PACMP concerne aussi bien des modifications CMC relatives à la substance active (SA) que des modifications relatives au produit fini (PF). Il s’applique à tous les médicaments à usage humain et vétérinaire, y compris les produits biotechnologiques ou biologiques, qu’une approche traditionnelle ou améliorée (« QbD ») ait été suivie pour le développement du produit. Son utilisation est toutefois facultative. 

Un PACMP peut être appliqué à un seul produit, à plusieurs produits ou à plusieurs produits et à plusieurs sites. 

La présence d’un PACMP dans son dossier d’AMM implique une analyse de risque minutieuse et une compréhension totale des différentes évaluations de risque afin de garantir que la qualité, la sécurité et l’efficacité du médicament ne sont jamais compromises. 

Il est à noter qu’aucune modification décrite dans un PACMP ne doit entraîner de risques supplémentaires pour la sécurité des patients, la qualité ou l’efficacité du produit. Aussi, une modification CMC qui nécessiterait des données d’efficacité, de sécurité ou de pharmacocinétique/de pharmacodynamique humaines pour évaluer l’effet de la modification (ex. certaines modifications de la formulation, des études cliniques ou non cliniques pour évaluer de nouvelles impuretés, l’évaluation de l’immunogénicité ou de l’antigénicité) ne peut pas être incluse dans un PACMP. 

  • Matérialisation du PACMP dans le dossier d’AMM 

Le PACMP se matérialise sous la forme d’un ou plusieurs document(s) présenté(s) en section 3.2.R « Regional Information » du dossier d’AMM. Il peut être prévu dès la demande d’AMM ou bien au cours d’une demande de variation (Type II) de l’AMM. 

  • Modifications d’AMM en lien avec le PACMP 

Les différentes variations en lien avec l’introduction, la suppression ou encore la modification d’un PACMP dans un dossier d’AMM sont présentés dans le tableau ci-contre. 

Substance active Produit fini 
Variation Type II/B.I.e.2 : Introduction d’un protocole de gestion des modifications après autorisation relatif à la substance active
> Absence de conditions à remplir.
> Trois éléments supportifs à verser : 
1. Description détaillée de la modification proposée. 
2. Protocole de gestion des modifications relatif à la substance active. 
3. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier. 		Variation Type II/B.II.g.2 : Introduction d’un protocole de gestion des modifications après autorisation relatif au produit fini
> Absence de conditions à remplir. 
> Trois éléments supportifs à verser : 
1. Description détaillée de la modification proposée. 
2. Protocole de gestion des modifications relatif au produit fini. 
3. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier. 
Variation Type IAIN/B.I.e.3 : Suppression d’un protocole approuvé de gestion des modifications relatif à la substance active 
> Une condition à remplir : 
1. La suppression du protocole approuvé de gestion des modifications relatif à la substance active n’est pas la conséquence d’événements imprévus ni de résultats en dehors des spécifications au cours de la mise en œuvre de la ou des modifications décrites dans le protocole et n’a pas d’incidence sur les informations déjà approuvées contenues dans le dossier. 
> Deux éléments supportifs à verser : 
1. Justification de la suppression proposée. 
2. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier. 		Variation Type IAIN/B.II.g.3 : Suppression d’un protocole approuvé de gestion des modifications relatif au produit fini 
> Une condition à remplir : 
1. La suppression du protocole approuvé de gestion des modifications relatif au produit fini n’est pas la conséquence d’événements imprévus ni de résultats en dehors des spécifications au cours de la mise en œuvre de la ou des modifications décrites dans le protocole et n’a pas d’incidence sur les informations déjà approuvées du dossier. 
> Deux éléments supportifs à verser : 
1. Justification de la suppression proposée. 
2. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier. 
Variation Type II/B.I.e.4a) : Changements apportés à un protocole approuvé de gestion des modifications – Changements majeurs apportés à un protocole approuvé de gestion des modifications Variation Type II/B.II.g.4a) : Changements apportés à un protocole approuvé de gestion des modifications – Changements majeurs apportés à un protocole approuvé de gestion des modifications 
Variation Type IB/B.I.e.4b) : Changements apportés à un protocole approuvé de gestion des modifications – Changements mineurs apportés à un protocole approuvé de gestion des modifications, qui n’ont pas d’incidence sur la stratégie définie dans le protocole 
> Absence de conditions à remplir. 
> Un élément supportif à verser : 
1. Déclaration selon laquelle tout changement reste dans le cadre des limites actuellement approuvées. Autre déclaration selon laquelle l’évaluation de la comparabilité n’est pas requise pour les médicaments biologiques/immunologiques. 		Variation Type IB/B.II.g.4b) : Changements apportés à un protocole approuvé de gestion des modifications – Changements mineurs apportés à un protocole approuvé de gestion des modifications, qui n’ont pas d’incidence sur la stratégie définie dans le protocole 
> Absence de conditions à remplir. 
> Un élément supportif à verser : 
1. Déclaration selon laquelle tout changement reste dans le cadre des limites actuellement approuvées. Autre déclaration selon laquelle l’évaluation de la comparabilité n’est pas requise pour les médicaments biologiques/immunologiques. 
Variation Type IAIN/B.I.e.5a) : Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole approuvé de gestion des modifications – La mise en œuvre du changement ne nécessite pas d’informations complémentaires 
> Une condition à remplir : 
1. Le changement proposé a été effectué en parfaite conformité avec le protocole approuvé de gestion des modifications. 
> Trois éléments supportifs à verser : 
1. Référence au protocole approuvé de gestion des modifications. 
2. Déclaration contenant les informations suivantes : le changement est en conformité avec le protocole approuvé de gestion des modifications et les résultats de l’étude répondent aux critères d’acceptation indiqués dans le protocole. Autre déclaration selon laquelle l’évaluation de la comparabilité n’est pas requise pour les médicaments biologiques/immunologiques. 
4. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier. 		Variation Type IAIN/B.II.g.5a) : Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole approuvé de gestion des modifications – La mise en œuvre du changement ne nécessite pas d’informations complémentaires 
> Une condition à remplir : 
1. Le changement proposé a été effectué en parfaite conformité avec le protocole approuvé de gestion des modifications et doit donc être notifié immédiatement après sa mise en œuvre. 
> Trois éléments supportifs à verser : 
1. Référence au protocole approuvé de gestion des modifications. 
2. Déclaration contenant les informations suivantes : le changement est en conformité avec le protocole approuvé de gestion des modifications et les résultats de l’étude répondent aux critères d’acceptation indiqués dans le protocole. Autre déclaration selon laquelle l’évaluation de la comparabilité n’est pas requise pour les médicaments biologiques/immunologiques. 
4. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier. 
Variation Type IB/B.I.e.5b) : Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole approuvé de gestion des modifications – La mise en œuvre du changement nécessite des informations complémentaires 
> Absence de conditions à remplir. 
> Quatre éléments supportifs à verser : 
1. Référence au protocole approuvé de gestion des modifications. 
2. Déclaration contenant les informations suivantes: le changement est en conformité avec le protocole approuvé de gestion des modifications et les résultats de l’étude répondent aux critères d’acceptation indiqués dans le protocole. Autre déclaration selon laquelle l’évaluation de la comparabilité n’est pas requise pour les médicaments biologiques/immunologiques. 
3. Résultats des études menées en conformité avec le protocole approuvé de gestion des modifications. 
4. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier. 		Variation Type IB/B.II.g.5b) : Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole approuvé de gestion des modifications – La mise en œuvre du changement nécessite des informations complémentaires 
> Absence de conditions à remplir. 
> Quatre éléments supportifs à verser : 
1. Référence au protocole approuvé de gestion des modifications. 
2. Déclaration contenant les informations suivantes: le changement est en conformité avec le protocole approuvé de gestion des modifications et les résultats de l’étude répondent aux critères d’acceptation indiqués dans le protocole. Autre déclaration selon laquelle l’évaluation de la comparabilité n’est pas requise pour les médicaments biologiques/immunologiques. 
3. Résultats des études menées en conformité avec le protocole approuvé de gestion des modifications. 
4. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier. 
Variation Type IB/B.I.e.5c) : Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole approuvé de gestion des modifications – Mise en œuvre d’un changement pour un médicament biologique/immunologique 
> Absence de conditions à remplir. 
> Cinq éléments supportifs à verser : 1. Référence au protocole approuvé de gestion des modifications. 2. Déclaration contenant les informations suivantes: le changement est en conformité avec le protocole approuvé de gestion des modifications et les résultats de l’étude répondent aux critères d’acceptation indiqués dans le protocole. Autre déclaration selon laquelle l’évaluation de la comparabilité n’est pas requise pour les médicaments biologiques/immunologiques. 3. Résultats des études menées en conformité avec le protocole approuvé de gestion des modifications. 
4. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier.
5. Copie des spécifications approuvées de la substance active. 		Variation Type IB/B.II.g.5c) : Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole approuvé de gestion des modifications – Mise en œuvre d’un changement pour un médicament biologique/immunologique 
> Absence de conditions à remplir. 
> Cinq éléments supportifs à verser : 
1. Référence au protocole approuvé de gestion des modifications. 
2. Déclaration contenant les informations suivantes: le changement est en conformité avec le protocole approuvé de gestion des modifications et les résultats de l’étude répondent aux critères d’acceptation indiqués dans le protocole. Autre déclaration selon laquelle l’évaluation de la comparabilité n’est pas requise pour les médicaments biologiques/immunologiques. 
3. Résultats des études menées en conformité avec le protocole approuvé de gestion des modifications. 
4. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier. 
5. Copie des spécifications approuvées du produit fini. 

L’utilisation du PACMP est fortement encouragée par les autorités réglementaires et en phase avec les dernières lignes directrices de l’ICH (Q8, Q9, Q10, Q12 et Q14). De ce fait, un accroissement de ce type de variations semble certain pour les années à venir. 

Article rédigé par Isabelle MOUVAULT, Consultante Sénior en Affaires Pharmaceutiques 

Qu’est-ce que les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) ? 

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Définition 

Les Bonnes Pratiques de Fabrication sont un ensemble de principes et de directives. Les premières BPF sont parues en France en 1978. Ce référentiel est régulièrement mis à jour afin d’intégrer les évolutions liées à la réglementation. 

L’OMS définit les Bonnes Pratiques de Fabrication comme « un des éléments de l’assurance de la qualité, garantissant que les produits sont fabriqués et contrôlés de façon uniforme et selon des normes de qualité adaptées à leur utilisation et spécifiées dans l’autorisation de mise sur le marché ». L’objectif étant de garantir la qualité, la sécurité et l’efficacité des médicaments. 

Ces Bonnes pratiques de Fabrication permettent de comprendre les exigences de la réglementation européenne relative à la fabrication des médicaments. Il s’agit d’un des référentiels applicables pour les produits de santé ayant une AMM pour le marché européen, mais également pour les médicaments expérimentaux.  

L’application des BPF par les établissements pharmaceutiques est vérifiée par les autorités compétentes au cours des inspections. 

Les certificats de conformité aux BPF délivrés par l’ANSM à l’issue de ces inspections sont publiés dans la base de données européenne EudraGMDP. 

Organisation des Bonnes Pratiques de Fabrication  

Le référentiel est composé de 4 parties différentes et d’annexes et lignes directrices. Les 4 parties sont les suivantes :  

  • Partie I : BPF des médicaments à usage humain 
  • Partie II : BPF pour les substances actives utilisées comme matières premières dans les médicaments 
  • Partie III : Documents relatifs aux BPF  
  • ICH Q9 : ligne directrice « gestion du risque qualité » 
  • ICH Q10 : ligne directrice « système qualité pharmaceutique » 
  • Partie IV : BPF spécifiques aux médicaments de thérapie innovante 

Les 10 Principes des Bonnes Pratiques de Fabrication 

Il existe 10 principes fondamentaux applicables aux opérations pharmaceutiques qui sont tirés de ces chapitres et sont à appliquer afin de garantir la conformité des médicaments :  

  • Création de procédure : rédiger les modes opératoires et instructions afin de fournir une « feuille de route » ; 
  • Documentation : décrire précisément le travail en cours à des fins de conformité aux procédures et de traçabilité ; 
  • Validation : prouver le bon fonctionnement des systèmes en place en assurant des circuits de validation ; 
  • Conception des systèmes : intégrer les procédés, la qualité du produit et la sécurité du personnel dès la phase de conception des bâtiments, systèmes et équipements ; 
  • Maintenance : entretien et maintenance régulière et efficace des systèmes, installations et équipements ; 
  • Compétences : développer et démontrer clairement les compétences au poste de travail ; 
  • Prévention des contaminations : adopter les habitudes régulières et systématiques d’hygiène et de propreté ; 
  • La qualité avant tout : contrôle régulier des matières premières et des processus (fabrication, emballage, étiquetage…) ; 
  • Audits qualité : planifier et réaliser des audits réguliers afin d’assurer la conformité aux BPF et l’efficacité du système qualité. 

Conclusion  

La conformité au référentiel des Bonnes Pratiques de Fabrication est essentielle. Il s’agit d’une obligation réglementaire pour les établissements pharmaceutiques. En effet, il est crucial d’assurer la conformité et la sécurité des produits. De plus, lors des inspections par les autorités de santé, un non-respect de ce référentiel peut entraîner des décisions plus ou moins sévères au regard des non-conformités observées. Les suites d’inspections peuvent aller des mesures administratives d’avertissement jusqu’aux sanctions.  

Qu’est-ce que les CEP ?

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En Europe, il existe trois possibilités distinctes pour présenter les informations relatives à la substance active, issue d’un fabricant qualifié, mise en œuvre dans un médicament dans le dossier d’autorisation de mise sur le marché (AMM) : 

– présenter une documentation complète (sections 3.2.S.1 à 3.2.S.7.3 complétées à 100% selon les requis du NtA-Vol 2B) ; 

– présenter un Dossier Permanent de la Substance Active (DPSA – plus connu sous sa dénomination anglaise « ASMF ») qui contient une partie ouverte (non confidentielle) et une partie fermée (confidentielle) ; 

– présenter un Certificat de conformité aux monographies de la Pharmacopée Européenne (CEP). 

Nous nous attacherons dans cet article à définir ce en quoi consiste le CEP et en quoi cette possibilité pour l’enregistrement d’une source de substance active s’avère tout particulièrement intéressante. 


  • Définition du CEP 

Le CEP est un document délivré par la Direction européenne de la qualité du médicament et soins de santé (DEQM – plus connue sous sa dénomination anglaise « EDQM ») à l’issue d’une procédure européenne officielle de Certification de conformité aux monographies de la Pharmacopée Européenne (Ph. Eur.) (dite « procédure de Certification »). 

Ce document certifie que la qualité de la substance considérée peut être contrôlée de manière adéquate par la ou les monographies de la Ph. Eur. correspondantes, complétée(s) si nécessaire par des tests additionnels figurant sur le CEP. Il est ainsi basé sur l’évaluation par les experts de l’EDQM d’un dossier soumis par le demandeur (au même titre que par les experts des autorités compétentes pour le dossier de demande d’AMM). 

Un CEP ne permet toutefois pas de confirmer la conformité aux Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) de la substance visée et ne peut pas se substituer au certificat BPF. Un CEP peut donc être délivré par l’EDQM avec ou sans inspection du site de fabrication. Un CEP ne remplace pas non plus un certificat d’analyse et ne garantit pas qu’un lot de la substance soit de qualité appropriée. De ce fait, la vigilance doit rester de mise par le futur utilisateur de la substance avec la mise en œuvre de contrôles à réception de la substance. 

La procédure de Certification est applicable aux substances pour lesquelles une monographie générale ou spécifique a été adoptée par la Commission européenne de Pharmacopée (ex. substance d’origine synthétique [substance active ou excipient], drogues végétales, préparations à base de drogues végétales, etc.). Cette procédure ne s’applique pas aux produits directs de l’expression génétique (protéines), ni aux produits obtenus à partir de tissus humains, ni aux vaccins ou aux produits et préparations dérivés du sang. En outre, même si cela a pu être le cas dans le passé, l’EDQM n’accepte pas de nouvelle demande de CEP pour les substances d’origine biologique. 

Une liste publique des CEP avec leur statut est disponible sans restriction d’accès dans la base de données certification de l’EDQM. 

Le détail du contenu du dossier de demande de CEP est fourni sur le site internet de l’EDQM. De nouvelles exigences sont désormais en vigueur pour la constitution des dossiers par les demandeurs avec l’entrée en vigueur du CEP 2.0 depuis le 1er septembre 2023. 


  • Les différents types de CEP 

Il existe à ce jour plusieurs types de CEP délivrés par l’EDQM en fonction de l’évaluation réalisée, dont les CEP simples suivants : 

– Certificat de pureté chimique et de qualité microbiologique (“Chemical CEP”) à ex. : paracétamol 

– Certificat pour les médicaments à base de plantes et les préparations de médicaments à base de plantes (“Herbal CEP”) à ex. : huile de lavande 

– Certificat EST pour les substances d’origine animale potentiellement sujette à l’encéphalopathie spongiforme transmissible (“TSE CEP”) à ex. : gélatine 

Des CEP combinés peuvent également être accordés, comme suit : 

– Certificat de pureté chimique/qualité microbiologique et stérilité à ex. : amoxicilline sodique stérile 

– Double certificat (chimique + TSE) à ex. : cholécalciférol 

– Double certificat (chimique + TSE) couvrant également la stérilité 

Il est possible de revendiquer une qualité particulière pour une substance, celle-ci devant être dûment démontrer dans le dossier (ex. substance stérile, micronisée, broyée, etc..) : cette qualité sera indiquée en sous-titre sur le CEP. De plus, il est possible de demander un CEP pour un polymorphe particulier (en tant que qualité), même si la mention « la substance présente un polymorphisme » n’apparaît pas dans la section « Caractères » de la monographie spécifique correspondante de la Ph. Eur. 


  • Reconnaissance du CEP hors Europe 

Bien que non obligatoire pour la mise sur le marché des substances, la procédure de Certification constitue l’option privilégiée pour démontrer qu’une substance entrant dans la composition d’un médicament est conforme aux spécifications de la Pharmacopée Européenne, ainsi que pour démontrer la conformité aux exigences relatives au risque d’EST. 

Sur le plan réglementaire, les CEP sont acceptés dans tous les États membres de l’UE et dans les États signataires de la Convention relative à l’élaboration d’une Pharmacopée européenne (dont le Royaume-Uni), à l’exception de l’Ukraine. 

Selon les informations reçues par l’EDQM, les pays suivants acceptent les CEP, parfois sous conditions (liste non exhaustive) : Afrique du Sud, Albanie, Algérie, Arabie Saoudite, Australie, Azerbaïdjan, Canada, Géorgie, Ghana, Israël, Kirghizistan, Malaisie, Maroc, Moldavie, Nouvelle-Zélande, Ouzbékistan, Singapour, et Tunisie. Les CEP sont également acceptés (sous conditions) par la Taiwan Food and Drug Administration. 

Les CEP peuvent donc être acceptés dans d’autres pays (hors membres de l’UE ou de la Ph. Eur.), à la discrétion des autorités de ces pays. Dans de tels cas, les Autorités compétentes vont décider de la portée et des conditions de l’acceptation des CEP (ex. soumission d’un ASMF partiel ou complet en complément du CEP). L’EDQM indique qu’il est donc important de vérifier, à l’avance, l’acceptabilité et les conditions associées à l’utilisation d’un CEP dans ces pays. 

Des exigences supplémentaires peuvent être appliquées par certains États non membres de l’UE (ex : documents signés, datés et contrôlés par version pour les spécifications et les procédures analytiques). 

Sur le plan du dossier d’AMM, il convient également d’adapter la section 3.2.S du titulaire d’AMM/demandeur pour la substance active en faisant les références nécessaires au CEP et/ou en versant les données propres au(x) fabricant(s) du produit fini mettant en œuvre la substance couverte par un CEP dans les sections concernées du CTD. 

En conclusion, le CEP est un document incontournable des dossiers d’AMM en Europe et son évaluation par l’EDQM incite à une utilisation privilégiée dont la mise à jour est moins lourde sur le plan réglementaire que d’autres options (ex. ASMF). Bien que reconnu par une grande majorité de pays dans le monde, il peut toutefois ne pas se suffire à lui-même et devoir faire l’objet d’exigences spécifiques du pays d’enregistrement de l’AMM. 

Source : EDQM -FAQs (février 2024) 

Article rédigé par Isabelle MOUVAULT, Consultante Sénior en Affaires Pharmaceutiques 

Qu’est-ce que la Pharmacopée européenne ?

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Nous vous présentons dans cet article, l’essentiel des informations à connaître au sujet de la Pharmacopée Européenne (dont l’acronyme officiel est « Ph. Eur. »), ouvrage de référence unique relatif au contrôle de la qualité des médicaments dans les 46 pays membres du Conseil de l’Europe. 

  • Présentation de la Pharmacopée européenne 

La Ph. Eur. est un recueil de normes officielles qui, une fois publiées, fournissent une base juridique et scientifique au contrôle de la qualité des substances pour usage pharmaceutique (MPUP) et des médicaments au cours des processus de développement, de production et de commercialisation. Elle est disponible auprès des utilisateurs, en français et en anglais, au format papier ou en ligne (service payant de la Direction européenne de la qualité du médicament et soins de santé (EDQM)). 

Le fondement juridique de la Pharmacopée Européenne est la « Convention relative à l’élaboration d’une pharmacopée européenne » (Série des traités européens – n°50) adoptée par le Conseil de l’Europe en 1964. 

Ces normes officielles, présentées dans des chapitres et des monographies, concernent la composition qualitative et quantitative et les essais à effectuer sur : les médicaments, les matières premières utilisées dans leur production et les intermédiaires de synthèse. Ainsi, tous les producteurs de médicaments et/ou de substances pour usage pharmaceutique doivent obligatoirement appliquer ces normes de qualité afin de pouvoir commercialiser leurs produits dans les États signataires de la Convention. 

Le rôle de la Ph. Eur. est de participer à la protection de la santé publique par le biais de l’élaboration de spécifications communes reconnues relatives à la qualité du médicament et de ses composants. Ces spécifications doivent être appropriées car elles constituent, pour le patient, l’une des garanties fondamentales en matière de sécurité d’emploi des médicaments. En outre, leur existence facilite la libre circulation des médicaments au sein de l’Europe et au-delà. 

Les monographies et autres textes de la Ph. Eur. sont élaborés de façon à répondre aux besoins des autorités réglementaires (ex. ANSM, EMA, etc.), des services chargés du contrôle qualité des médicaments et de leurs constituants ainsi que des fabricants de médicaments et de leurs différents composants (ex. substances actives, excipients, articles de conditionnement). 

La Ph. Eur. rassemble des pays membres et des pays observateurs. 

Les pays membres de la Ph. Eur. peuvent participer aux sessions de la Commission européenne de Pharmacopée (EPC). Chaque État membre, représenté par une délégation nationale, dispose d’une voix pour toutes les questions techniques. Un pays membre peut également proposer des experts nationaux dans chacun des groupes d’experts ou groupes de travail de la Ph. Eur. 

Les pays observateurs de la Ph. Eur. peuvent quant à eux participer aux travaux scientifiques de l’EPC, bénéficier de l’expérience européenne en la matière et accéder aux travaux relatifs au contrôle qualité des médicaments ainsi qu’aux méthodes d’analyse utilisées. 

L’EPC est l’organe décisionnel de la Ph. Eur. et est responsable, à ce titre, de l’élaboration et du maintien à jour du contenu de la Pharmacopée. Cette Commission se réunit à huis clos trois fois par an à Strasbourg, dans les locaux de l’EDQM. C’est également l’EPC qui nomme les membres de tous les Groupes d’Experts et Groupes de Travail en charge de l’élaboration et de la révision des méthodes et des textes. 

Les Groupes d’Experts couvrent les principaux sujets scientifiques associés au contrôle de la qualité des médicaments et de leurs constituants. Les Groupes de Travail sont désignés pour une durée déterminée, afin de traiter d’un aspect spécifique des travaux ou d’un sujet spécifique. 


  • Reconnaissance des travaux de la Ph. Eur. à l’échelle mondiale 

La Ph. Eur. est largement utilisée à l’échelle internationale. De fait, l’EPC travaille en collaboration étroite avec tous les utilisateurs de la Ph. Eur. à travers le monde considérant que la mondialisation et l’expansion du commerce international dans le domaine du médicament ont renforcé la nécessité de développer des normes de qualité de portée mondiale. 


  • Interactions avec la Ph. Eur. 

L’EPC définit un programme de travail sur la base de propositions émanant, par exemple, des Autorités nationales de pharmacopée, des groupes d’experts, des fabricants et de l’EDQM. Les fabricants souhaitant participer à l’élaboration d’une monographie, en fournissant par exemple des données et des échantillons pour les produits approuvés et en vérifiant le projet de monographie, sont encouragés à transmettre des propositions de monographies. 

Il est possible aux utilisateurs d’émettre des propositions de révision des monographies. Ces dernières doivent toutefois suivre le processus définit sur le site de l’EDQM et être étayées par des données suffisantes. 

La base de données Knowledge de l’EDQM fournit aux utilisateurs les informations relatives au statut des monographies/chapitres généraux. Si la substance ne figure pas dans cette base publique, cela signifie qu’elle n’est couverte par aucune monographie/aucun chapitre général de la Ph. Eur. 


  • Le futur de la Pharmacopée européenne 

La Ph. Eur. est activement engagée depuis près de 30 ans dans le Groupe de Discussion des Pharmacopées (GDP) aux côtés de la Pharmacopée Japonaise (JP), de la Pharmacopée des États-Unis (USP) et, depuis le 5 octobre 2023, de la Commission indienne de Pharmacopée (IPC). Le GDP a pour objectif de faciliter l’harmonisation internationale d’une sélection de normes de pharmacopée (notamment des monographies d’excipients et certains chapitres généraux) afin d’alléger pour les fabricants, la pénibilité que représente la réalisation de procédures analytiques selon des modalités différentes, avec des critères d’acceptation différents, en vue se conformer des exigences de pharmacopées pouvant varier selon les régions du monde. 

Les priorités pour l’avenir du GDP, et donc de la Ph. Eur., incluent l’harmonisation des normes relatives aux impuretés élémentaires et aux excipients ainsi que la modernisation d’un grand nombre de méthodes générales et de monographies d’excipients déjà harmonisées. 

Sources : 

– Site internet EDQM (février 2024) 

– EDQM-FAQs (février 2024) 


Article rédigé par Isabelle MOUVAULT, Consultante Sénior en Affaires Pharmaceutiques 

Substances vénéneuses : quelle utilisation au sein de l’industrie pharmaceutique ? 

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Les substances vénéneuses sont définies dans la législation française (et uniquement dans cette législation !) et inclut certaines substances classées comme dangereuses selon les catégories définies par le Code de la santé publique. Cette classification entraîne un certain nombre de contraintes pour les titulaires d’AMM à base de ces substances actives. 

La réglementation des substances vénéneuses englobe ainsi les substances, préparations, plantes et médicaments.  

> Définitions 

Les substances vénéneuses correspondent à toutes les substances stupéfiantes, psychotropes ou susceptibles de présenter un danger pour la santé. Ces substances sont classées sur la liste I ou sur la liste II. Leur dispensation en pharmacie est soumise à prescription médicale obligatoire rédigée par un médecin, un chirurgien-dentiste ou une sage-femme, et pour les médicaments stupéfiants, à la présentation d’une ordonnance répondant à l’ensemble des techniques de sécurisation. 

Les listes I et II de substances vénéneuses mentionnées à l’article L. 5132-1 du CSP comportent : 

  • Certaines substances classées dangereuses pour la santé conformément à l’article L. 1342-2 ; 
  • Les médicaments susceptibles de présenter directement ou indirectement un danger pour la santé ; 
  • Les médicaments à usage humain contenant des substances dont l’activité ou les effets indésirables nécessitent une surveillance médicale ; 
  • Tout autre produit ou substance présentant pour la santé des risques directs ou indirects. 

Les médicaments peuvent être inscrits sur la liste I, la liste II ou celle des stupéfiants, ce classement connaissant des cas de figure adaptés à leur composition quantitative en substances vénéneuses.  

La liste I signifie qu’un médicament ne peut être délivré en pharmacie que pour la durée mentionnée sur l’ordonnance et pourra être renouvelée uniquement si cela a été mentionné par le prescripteur et au maximum pour une année. 

Les médicaments appartenant à la liste II ne pourront quant à eux être délivrés plusieurs fois à partir de la même ordonnance pendant 12 mois, sauf indication contraire du prescripteur. 

Enfin, les médicaments stupéfiants font l’objet d’une ordonnance sécurisée et ne pourront être délivrés pour une durée supérieure à 28 jours. Certains médicaments non stupéfiants se voient imposer de respecter tout ou partie des règles applicables aux stupéfiants : ce sont les médicaments assimilés stupéfiant. 

> Evolution de la règlementation et impact sur les industriels 

Depuis l’adoption de réglementations plus rigoureuses concernant les substances vénéneuses, l’industrie pharmaceutique se retrouve confrontée à un cadre plus contraignant.  

Les mesures, énoncées dans le CSP visent à renforcer le contrôle sur toutes les opérations liées à ces substances, des processus de production à la distribution en gros, en passant par l’importation et l’exportation. 

Selon le Code de la santé publique, la production, la fabrication, le transport, l’importation, l’exportation, la détention, l’offre, la cession, l’acquisition et l’emploi de plantes, de substances ou de préparations classées comme vénéneuses sont soumis à des conditions strictes définies par décrets en Conseil d’État. Cette réglementation exige une conformité totale à des normes précises, régissant chaque étape de la chaîne d’approvisionnement.  

Les décrets en Conseil d’État, établis avec l’avis des Académies nationales de médecine et de pharmacie, ont le pouvoir d’interdire certaines opérations ou prescriptions liées aux substances vénéneuses, soulignant ainsi l’importance accordée à la sécurité et à la réglementation pharmaceutique.  

Jusqu’au 1er juin 2021, les substances vénéneuses étaient classées par arrêté du Ministre en charge de la santé, sur proposition du Directeur général de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). 

Depuis le décret du 1er février 2022, l’ANSM est désormais chargée de : 

  • Classer les substances et les médicaments destinés à la médecine humaine sur les listes I et II des substances vénéneuses définies à l’article L. 5132-6 du code de la santé publique ; 
  • Fixer les éventuelles conditions d’exonération à la réglementation des substances vénéneuses concernant les médicaments destinés à la médecine humaine. En effet, certaines substances vénéneuses peuvent, en dessous de seuils de doses ou concentration et utilisé pendant une durée de traitement brève, être délivrés sans ordonnance ; 
  • Classer toute substance, destinée ou non à la médecine humaine, comme stupéfiants ou psychotropes. 

Les établissements pharmaceutiques industriels doivent s’adapter aux spécificités réglementaires de ce statut, couvrant des activités telles que la fabrication, l’importation, la distribution en gros et la recherche. Tout manquement à ces exigences réglementaires peut entraîner des sanctions sévères, nécessitant une conformité stricte. 

Ces mesures affectent également les acteurs opérant dans le domaine des médicaments vétérinaires. 

Concernant l’étiquetage, la réglementation des substances vénéneuses ajoute des requis pour les médicaments à base de ces substances en terme de conditionnements primaires et secondaires. L’étiquetage devra notamment comporter un cadre vert ou rouge de sorte que le pharmacien puisse indiquer la posologie à respecter.  

Enfin, concernant la détention, des règles particulières sont également à respecter. Les substances vénéneuses ne sont pas éligibles aux demandes d’accès directs. Pour rappel, l’ANSM définit la liste des médicaments qui peuvent être présentés en accès libre à l’avant du comptoir dans les pharmacies selon des critères choisis pour garantir la sécurité sanitaire et la sécurité des patients (automédicament). 

Article rédigé par Zarine RAMJAUNY, Consultante Juridique 

Quels mécanismes d’accès précoce et compassionnel en France ? 

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Atessia accompagne ses clients au quotidien sur les modalités pratiques de mise en place du dispositif d’accès précoce et compassionnel français, dont les subtilités requièrent quelques explications. 

Le 1 juillet 2021, le nouveau dispositif d’accès précoce et compassionnel est paru au travers de 2 décrets, complétés de 4 arrêtés avec une entrée en vigueur immédiate.  

Ce nouveau dispositif s’articule selon 2 mécanismes d’accès et de prise en charge par l’assurance maladie:  

  • L’accès précoce (AAP) 

L’accès précoce tout d’abord, qui vise les médicaments, répondant à un besoin thérapeutique non couvert, et susceptibles d’être innovants. Le laboratoire dépose une demande d’autorisation d’accès précoce (AAP) auprès de la Haute Autorité de santé (HAS) et, pour les médicaments qui ne sont pas encore autorisés dans le cadre d’une AMM, , auprès de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM).  

Ces autorisations peuvent  s’appliquer à : 

– un médicament en amont de l’obtention de l’AMM dans l’indication considérée (AAP Pré-AMM = AP1),  

– un médicament qui dispose d’une déjà d’une AMM dans l’indication considérée, en amont d’une prise en charge de droit commun par l’assurance maladie (AAP Post-AMM = AP2) 

Point intéressant, le produit peut disposer ou pas d’une AMM pour une autre indication. 

Comme l’indique la doctrine de la HAS, l’octroi d’une autorisation d’accès précoce est réservé à certaines spécialités remplissant les 5 critères d’éligibilité cumulatifs suivants : 

  1. l’efficacité et la sécurité sont fortement présumées dans l’indication considérée  
  1. La maladie à traiter est grave, rare ou invalidante 
  1. Il n’existe pas de « traitement approprié » 
  1. La mise en œuvre du traitement ne peut être différée 
  1. Le médicament est présumé innovant. 

Les autorités examinent séparément l’ensemble de ces critères, de manière relativement stricte. 

Ce dispositif requière également des engagements concrets de la part des laboratoires, qu’il ne faut pas sous-estimer et qui sont à soupeser avec la maison mère.  

  • D’un point de vue REGLEMENTAIRE : le laboratoire doit s’engager à déposer une demande d’AMM dans les 2 ans pour une AAP1 ou une demande d’inscription dans le mois suivant l’obtention de l’AMM pour une AAP2. Ainsi, le timing de dépôt est crucial dans le projet. 
  • D’un point de vue LOGISTIQUE : le laboratoire met à disposition le produit dans les 2 mois suivants l’octroi de l’AAP (PUI) et s’assure de pouvoir fournir le produit pour permettre la continuité des traitements des patients initiés pendant toute l’AAP, pendant un délai minimal d’un an (dont 3 mois de prise en charge). 
  • D’un point de vue FINANCIER : le laboratoire met en place un PUT-RD, pour le recueil des données, et la transmission des rapports périodiques de synthèse. Le laboratoire financer ce recueil de données (cf. convention à signer avec les établissements de santé). 
  • Le laboratoire pharmaceutique est également tenu d’accompagner les prescripteurs dans la saisie et le suivi de la collecte des données de suivi en vie réelle du médicament, en leur apportant les moyens nécessaires. 
  • Deux types d’accès compassionnels  

Ce dispositif vise deux cas de figure distincts, qui ont en commun le fait de concerner un médicament permettant de traiter des patients souffrant de maladies sans traitement approprié, dans une indication thérapeutique donnée, sans qu’il ne soit destiné à obtenir une AMM en France. Les demandes sont gérées par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) uniquement. 

  1. Soit cet accès compassionnel est demandé pour un médicament non autorisé et non disponible en France par un prescripteur hospitalier pour un patient nommément désigné, sous réserve que l’ANSM soit en capacité de présumer d’un rapport bénéfice/risque favorable pour une maladie grave, rare ou invalidante : c’est une autorisation d’accès compassionnel (AAC) individuelle et nominative. 
  1. Soit il s’agit de l’encadrement d’une pratique, à l’initiative de l’ANSM, en vue de sécuriser une pratique de prescription hors AMM d’un médicament disponible en France, disposant d’une AMM dans d’autres indications, lorsqu’il fait l’objet d’une prescription hors AMM bien établie sur le territoire français : c’est un cadre de prescription compassionnelle (CPC). 

Des dérogations à l’accès compassionnel ont été prévues dans les cas suivants : 

  • Permettre un accès nominatif à des médicaments en développement dans l’indication : il s’agit d’un accès compassionnel « très précoce ». 
  • Le PLFSS pour 2024 prévoit également la possibilité d’octroi d’autorisations d’accès compassionnel en cas de refus d’accès précoce pour motif que le médicament n’est pas assez innovant. 

L’octroi par l’ANSM est soumis à plusieurs conditions d’éligibilité, qui rapproche ce dispositif de l’accès précoce et peuvent en être la porte d’entrée: 

  • la mise en œuvre du traitement ne peut être différée ; 
  • le patient ne peut pas participer aux éventuelles recherches en cours ; 
  • l’entreprise qui assure l’exploitation du médicament doit s’engager à déposer une demande d’accès précoce dans les 12 mois suivant la première autorisation « compassionnelle pré-précoce » (18 mois pour les maladies rares).  

Pour ces dispositifs, la désignation d’un laboratoire exploitant d’un médicament peut être rendue nécessaire, pour assurer le cas échéant l’importation/distribution, la pharmacovigilance, les réclamations qualité ou l’information médicale. 

Les laboratoires disposent désormais de plusieurs années d’expérience sur ces nouveaux dispositifs, et les tendances qui se dégagent montrent de la part des autorités un volontarisme à mettre à disposition des patients français des médicaments innovants et de répondre aux situations personnelles de patients en impasse thérapeutique. 

Article rédigé par Caroline LECUELLE, Consultante Affaires Réglementaires & Pharmaceutiques 

Quelles différences entre une Procédure de Reconnaissance Mutuelle et une Procédure Décentralisée ? 

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Quelles différences entre une Procédure de Reconnaissance Mutuelle et une Procédure Décentralisée ? 

D’un point de vue législatif, la procédure de reconnaissance mutuelle est définie par la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 établissant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain. 

Par la suite, c’est la directive 2004/27/CE qui a prévu les bases de la procédure décentralisée. 

Ces deux procédures sont accessibles à toutes les demandes d’autorisation de mise sur le marché qui n’entrent pas dans le champ d’application obligatoire de la procédure centralisée. Elles sont applicables dès lors qu’un demandeur souhaite enregistrer son médicament dans plus d’un Etat membre.  

1/ La Procédure de Reconnaissance Mutuelle (MRP) 

L’article 28.2 de la directive 2001/83/CE modifiée spécifie le champ d’application de cette procédure : le principe de cette procédure est d’étendre une AMM nationale, déjà obtenue dans un des Etats de l’Union Européenne, à un ou plusieurs autres Etats membres dans lesquels le laboratoire souhaite commercialiser son médicament. L’Etat référent (ou « RMS »), qui a octroyé l’AMM existante, pilote la procédure. 

Après clôture de la procédure d’évaluation, les AMM sont délivrées par chacune des autorités compétentes des Etats membres concernés. 

Source: EMA 

Calendrier 

Après une éventuelle mise à niveau du dossier d’AMM, le RMS envoie aux CMS le dossier d’AMM et son rapport d’évaluation incluant le RCP, la notice et l’étiquetage 14 jours avant le démarrage de la procédure.  

Les Etats Membres concernés devront alors reconnaître l’autorisation déjà délivrée par le RMS dans un délai de 90 jours (sans arrêt de l’horloge).  

La procédure peut toutefois se terminer au jour 60 si les CMS n’ont plus de commentaires.  

L’AMM (y compris le RCP, la notice et l’étiquetage) est reconnue par les CMS. 

Cette période est suivie d’une phase nationale de clôture de 30 jours prévue pour délivrer l’AMM nationale. 

Si un Etat membre a des objections pour reconnaître le rapport d’évaluation relatif au dossier, le résumé des caractéristiques du produit (RCP), la notice et l’étiquetage, en raison d’un risque potentiellement grave pour la santé publique (comme défini par l’article 29(1) de la directive 2001/83/CE), le dossier est renvoyé au CMDh pour une discussion approfondie. Cette procédure dure 60 jours. Si le CMDh est dans l’incapacitié de trancher à l’issue de ces 60 jours, la demande est envoyée au CHMP pour arbitrage (article 29(4) de la directive 2001/83/CE). Cette procédure dure également 60 jours. 


2/ La Procédure Décentralisée (DCP) 

Cette procédure se distingue de la MRP par deux différences principales : 

  • Aucune AMM ne doit avoir été préalablement accordée dans l’UE,  
  • Le dossier est soumis simultanément dans tous les Etats membres.  

Dans ce cas, le laboratoire demande à un État membre d’agir en tant qu’État de référence (« RMS ») pour l’évaluation parmi les États au sein desquels il souhaite autoriser son médicament. 

Source EMA 

Calendrier 

Le RMS établit un rapport d’évaluation préliminaire relatif au dossier soumis et aux projets de résumé des caractéristiques du produit (RCP), de notice et d’étiquetage. 

Ce rapport est soumis aux CMS et au demandeur au jour 70 de la procédure pour commentaires. 

Au jour 105 de la procédure, l’horloge s’arrête pour permettre au demandeur de soumettre des éléments de réponse aux questions soulevées par les Etats membres à l’issue de la 1ère phase.  

Lorsque les réponses ont été soumises, l’horloge repart au jour 106 et au jour 120 de la procédure, le RMS fait circuler en parallèle une mise à jour de tous les documents (rapport d’évaluation, RCP, notice et étiquetage) au demandeur et aux CMS.  

Une 2ème phase de questions/réponses débute et la procédure peut se clôturer au jour 150 si tous les commentaires ont été résolus.  

Autrement, une nouvelle phase de 60 jours démarre afin de finaliser les questions en suspens.  

La procédure DCP dure donc au maximum 210 jours (hors arrêts d’horloge). Cette période est suivie d’une phase nationale de clôture de 30 jours prévue pour délivrer les AMM nationales. 

Comme pour la procédure MRP, s’il n’y a pas de consensus entre les Etats membres, le dossier est renvoyé au CMDh pour une discussion approfondie. Cette procédure dure 60 jours. Si le CMDh est dans l’incapacitié de trancher à l’issue de ces 60 jours, la demande est envoyée au CHMP pour arbitrage (article 29(4) de la directive 2001/83/CE). Cette procédure dure également 60 jours. 

En résumé :  

MRP DCP 
AMM initiale nationale existante  Pas d’AMM accordée dans l’UE 
Pas de choix du RMS (AMM nationale déjà existante dans l’UE) Le choix du RMS relève du demandeur 
Demande une reconnaissance par les autres Etats membres  Demande simultanée dans tous les Etats membres : le RMS évalue le dossier pour la première fois (comme les CMS) 
Seulement une phase d’évaluation Deux phases d’évaluation 
Décision en 90 jours, pouvant aller jusqu’à 150 jours en cas d’arbitrage par le CMDh si pas de consensus entre les Etats membres Décision en 210 jours (hors arrêt d’horloge), pouvant aller jusqu’à 270 jours en cas d’arbitrage par le CMDh si pas de consensus entre les Etats membres 
Dossier d’AMM identique dans tous les Etats Membres 
Principe de reconnaissance de l’évaluation de l’État membre de Référence (RMS) par les autres États membres concernés (CMS) 
Le choix des Etats impliqués dans ces procédures relève du demandeur 
Phase nationale de clôture de 30 jours prévue pour délivrer l’AMM nationale 
Un rapport européen public d’évaluation (PAR) pour chaque médicament approuvé via la DCP/MRP est publié dans le répertoire « Mutual Recognition Index » par le RMS sur le site du HMA 

ATESSIA accompagne les laboratoires dans tout le processus de l’enregistrement : de la stratégie d’enregistrement à la rédaction et soumission des dossiers d’AMM. 

Article rédigé par Fabien MEDINA, Consultant Sénior en Affaires Réglementaires et Pharmaceutiques. 

*ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé