Pharmacopée Européenne

Qu’est-ce que les CEP ?

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En Europe, il existe trois possibilités distinctes pour présenter les informations relatives à la substance active, issue d’un fabricant qualifié, mise en œuvre dans un médicament dans le dossier d’autorisation de mise sur le marché (AMM) : 

– présenter une documentation complète (sections 3.2.S.1 à 3.2.S.7.3 complétées à 100% selon les requis du NtA-Vol 2B) ; 

– présenter un Dossier Permanent de la Substance Active (DPSA – plus connu sous sa dénomination anglaise « ASMF ») qui contient une partie ouverte (non confidentielle) et une partie fermée (confidentielle) ; 

– présenter un Certificat de conformité aux monographies de la Pharmacopée Européenne (CEP). 

Nous nous attacherons dans cet article à définir ce en quoi consiste le CEP et en quoi cette possibilité pour l’enregistrement d’une source de substance active s’avère tout particulièrement intéressante. 


  • Définition du CEP 

Le CEP est un document délivré par la Direction européenne de la qualité du médicament et soins de santé (DEQM – plus connue sous sa dénomination anglaise « EDQM ») à l’issue d’une procédure européenne officielle de Certification de conformité aux monographies de la Pharmacopée Européenne (Ph. Eur.) (dite « procédure de Certification »). 

Ce document certifie que la qualité de la substance considérée peut être contrôlée de manière adéquate par la ou les monographies de la Ph. Eur. correspondantes, complétée(s) si nécessaire par des tests additionnels figurant sur le CEP. Il est ainsi basé sur l’évaluation par les experts de l’EDQM d’un dossier soumis par le demandeur (au même titre que par les experts des autorités compétentes pour le dossier de demande d’AMM). 

Un CEP ne permet toutefois pas de confirmer la conformité aux Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) de la substance visée et ne peut pas se substituer au certificat BPF. Un CEP peut donc être délivré par l’EDQM avec ou sans inspection du site de fabrication. Un CEP ne remplace pas non plus un certificat d’analyse et ne garantit pas qu’un lot de la substance soit de qualité appropriée. De ce fait, la vigilance doit rester de mise par le futur utilisateur de la substance avec la mise en œuvre de contrôles à réception de la substance. 

La procédure de Certification est applicable aux substances pour lesquelles une monographie générale ou spécifique a été adoptée par la Commission européenne de Pharmacopée (ex. substance d’origine synthétique [substance active ou excipient], drogues végétales, préparations à base de drogues végétales, etc.). Cette procédure ne s’applique pas aux produits directs de l’expression génétique (protéines), ni aux produits obtenus à partir de tissus humains, ni aux vaccins ou aux produits et préparations dérivés du sang. En outre, même si cela a pu être le cas dans le passé, l’EDQM n’accepte pas de nouvelle demande de CEP pour les substances d’origine biologique. 

Une liste publique des CEP avec leur statut est disponible sans restriction d’accès dans la base de données certification de l’EDQM. 

Le détail du contenu du dossier de demande de CEP est fourni sur le site internet de l’EDQM. De nouvelles exigences sont désormais en vigueur pour la constitution des dossiers par les demandeurs avec l’entrée en vigueur du CEP 2.0 depuis le 1er septembre 2023. 


  • Les différents types de CEP 

Il existe à ce jour plusieurs types de CEP délivrés par l’EDQM en fonction de l’évaluation réalisée, dont les CEP simples suivants : 

– Certificat de pureté chimique et de qualité microbiologique (“Chemical CEP”) à ex. : paracétamol 

– Certificat pour les médicaments à base de plantes et les préparations de médicaments à base de plantes (“Herbal CEP”) à ex. : huile de lavande 

– Certificat EST pour les substances d’origine animale potentiellement sujette à l’encéphalopathie spongiforme transmissible (“TSE CEP”) à ex. : gélatine 

Des CEP combinés peuvent également être accordés, comme suit : 

– Certificat de pureté chimique/qualité microbiologique et stérilité à ex. : amoxicilline sodique stérile 

– Double certificat (chimique + TSE) à ex. : cholécalciférol 

– Double certificat (chimique + TSE) couvrant également la stérilité 

Il est possible de revendiquer une qualité particulière pour une substance, celle-ci devant être dûment démontrer dans le dossier (ex. substance stérile, micronisée, broyée, etc..) : cette qualité sera indiquée en sous-titre sur le CEP. De plus, il est possible de demander un CEP pour un polymorphe particulier (en tant que qualité), même si la mention « la substance présente un polymorphisme » n’apparaît pas dans la section « Caractères » de la monographie spécifique correspondante de la Ph. Eur. 


  • Reconnaissance du CEP hors Europe 

Bien que non obligatoire pour la mise sur le marché des substances, la procédure de Certification constitue l’option privilégiée pour démontrer qu’une substance entrant dans la composition d’un médicament est conforme aux spécifications de la Pharmacopée Européenne, ainsi que pour démontrer la conformité aux exigences relatives au risque d’EST. 

Sur le plan réglementaire, les CEP sont acceptés dans tous les États membres de l’UE et dans les États signataires de la Convention relative à l’élaboration d’une Pharmacopée européenne (dont le Royaume-Uni), à l’exception de l’Ukraine. 

Selon les informations reçues par l’EDQM, les pays suivants acceptent les CEP, parfois sous conditions (liste non exhaustive) : Afrique du Sud, Albanie, Algérie, Arabie Saoudite, Australie, Azerbaïdjan, Canada, Géorgie, Ghana, Israël, Kirghizistan, Malaisie, Maroc, Moldavie, Nouvelle-Zélande, Ouzbékistan, Singapour, et Tunisie. Les CEP sont également acceptés (sous conditions) par la Taiwan Food and Drug Administration. 

Les CEP peuvent donc être acceptés dans d’autres pays (hors membres de l’UE ou de la Ph. Eur.), à la discrétion des autorités de ces pays. Dans de tels cas, les Autorités compétentes vont décider de la portée et des conditions de l’acceptation des CEP (ex. soumission d’un ASMF partiel ou complet en complément du CEP). L’EDQM indique qu’il est donc important de vérifier, à l’avance, l’acceptabilité et les conditions associées à l’utilisation d’un CEP dans ces pays. 

Des exigences supplémentaires peuvent être appliquées par certains États non membres de l’UE (ex : documents signés, datés et contrôlés par version pour les spécifications et les procédures analytiques). 

Sur le plan du dossier d’AMM, il convient également d’adapter la section 3.2.S du titulaire d’AMM/demandeur pour la substance active en faisant les références nécessaires au CEP et/ou en versant les données propres au(x) fabricant(s) du produit fini mettant en œuvre la substance couverte par un CEP dans les sections concernées du CTD. 

En conclusion, le CEP est un document incontournable des dossiers d’AMM en Europe et son évaluation par l’EDQM incite à une utilisation privilégiée dont la mise à jour est moins lourde sur le plan réglementaire que d’autres options (ex. ASMF). Bien que reconnu par une grande majorité de pays dans le monde, il peut toutefois ne pas se suffire à lui-même et devoir faire l’objet d’exigences spécifiques du pays d’enregistrement de l’AMM. 

Source : EDQM -FAQs (février 2024) 

Article rédigé par Isabelle MOUVAULT, Consultante Sénior en Affaires Pharmaceutiques 

Qu’est-ce que la Pharmacopée européenne ?

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Nous vous présentons dans cet article, l’essentiel des informations à connaître au sujet de la Pharmacopée Européenne (dont l’acronyme officiel est « Ph. Eur. »), ouvrage de référence unique relatif au contrôle de la qualité des médicaments dans les 46 pays membres du Conseil de l’Europe. 

  • Présentation de la Pharmacopée européenne 

La Ph. Eur. est un recueil de normes officielles qui, une fois publiées, fournissent une base juridique et scientifique au contrôle de la qualité des substances pour usage pharmaceutique (MPUP) et des médicaments au cours des processus de développement, de production et de commercialisation. Elle est disponible auprès des utilisateurs, en français et en anglais, au format papier ou en ligne (service payant de la Direction européenne de la qualité du médicament et soins de santé (EDQM)). 

Le fondement juridique de la Pharmacopée Européenne est la « Convention relative à l’élaboration d’une pharmacopée européenne » (Série des traités européens – n°50) adoptée par le Conseil de l’Europe en 1964. 

Ces normes officielles, présentées dans des chapitres et des monographies, concernent la composition qualitative et quantitative et les essais à effectuer sur : les médicaments, les matières premières utilisées dans leur production et les intermédiaires de synthèse. Ainsi, tous les producteurs de médicaments et/ou de substances pour usage pharmaceutique doivent obligatoirement appliquer ces normes de qualité afin de pouvoir commercialiser leurs produits dans les États signataires de la Convention. 

Le rôle de la Ph. Eur. est de participer à la protection de la santé publique par le biais de l’élaboration de spécifications communes reconnues relatives à la qualité du médicament et de ses composants. Ces spécifications doivent être appropriées car elles constituent, pour le patient, l’une des garanties fondamentales en matière de sécurité d’emploi des médicaments. En outre, leur existence facilite la libre circulation des médicaments au sein de l’Europe et au-delà. 

Les monographies et autres textes de la Ph. Eur. sont élaborés de façon à répondre aux besoins des autorités réglementaires (ex. ANSM, EMA, etc.), des services chargés du contrôle qualité des médicaments et de leurs constituants ainsi que des fabricants de médicaments et de leurs différents composants (ex. substances actives, excipients, articles de conditionnement). 

La Ph. Eur. rassemble des pays membres et des pays observateurs. 

Les pays membres de la Ph. Eur. peuvent participer aux sessions de la Commission européenne de Pharmacopée (EPC). Chaque État membre, représenté par une délégation nationale, dispose d’une voix pour toutes les questions techniques. Un pays membre peut également proposer des experts nationaux dans chacun des groupes d’experts ou groupes de travail de la Ph. Eur. 

Les pays observateurs de la Ph. Eur. peuvent quant à eux participer aux travaux scientifiques de l’EPC, bénéficier de l’expérience européenne en la matière et accéder aux travaux relatifs au contrôle qualité des médicaments ainsi qu’aux méthodes d’analyse utilisées. 

L’EPC est l’organe décisionnel de la Ph. Eur. et est responsable, à ce titre, de l’élaboration et du maintien à jour du contenu de la Pharmacopée. Cette Commission se réunit à huis clos trois fois par an à Strasbourg, dans les locaux de l’EDQM. C’est également l’EPC qui nomme les membres de tous les Groupes d’Experts et Groupes de Travail en charge de l’élaboration et de la révision des méthodes et des textes. 

Les Groupes d’Experts couvrent les principaux sujets scientifiques associés au contrôle de la qualité des médicaments et de leurs constituants. Les Groupes de Travail sont désignés pour une durée déterminée, afin de traiter d’un aspect spécifique des travaux ou d’un sujet spécifique. 


  • Reconnaissance des travaux de la Ph. Eur. à l’échelle mondiale 

La Ph. Eur. est largement utilisée à l’échelle internationale. De fait, l’EPC travaille en collaboration étroite avec tous les utilisateurs de la Ph. Eur. à travers le monde considérant que la mondialisation et l’expansion du commerce international dans le domaine du médicament ont renforcé la nécessité de développer des normes de qualité de portée mondiale. 


  • Interactions avec la Ph. Eur. 

L’EPC définit un programme de travail sur la base de propositions émanant, par exemple, des Autorités nationales de pharmacopée, des groupes d’experts, des fabricants et de l’EDQM. Les fabricants souhaitant participer à l’élaboration d’une monographie, en fournissant par exemple des données et des échantillons pour les produits approuvés et en vérifiant le projet de monographie, sont encouragés à transmettre des propositions de monographies. 

Il est possible aux utilisateurs d’émettre des propositions de révision des monographies. Ces dernières doivent toutefois suivre le processus définit sur le site de l’EDQM et être étayées par des données suffisantes. 

La base de données Knowledge de l’EDQM fournit aux utilisateurs les informations relatives au statut des monographies/chapitres généraux. Si la substance ne figure pas dans cette base publique, cela signifie qu’elle n’est couverte par aucune monographie/aucun chapitre général de la Ph. Eur. 


  • Le futur de la Pharmacopée européenne 

La Ph. Eur. est activement engagée depuis près de 30 ans dans le Groupe de Discussion des Pharmacopées (GDP) aux côtés de la Pharmacopée Japonaise (JP), de la Pharmacopée des États-Unis (USP) et, depuis le 5 octobre 2023, de la Commission indienne de Pharmacopée (IPC). Le GDP a pour objectif de faciliter l’harmonisation internationale d’une sélection de normes de pharmacopée (notamment des monographies d’excipients et certains chapitres généraux) afin d’alléger pour les fabricants, la pénibilité que représente la réalisation de procédures analytiques selon des modalités différentes, avec des critères d’acceptation différents, en vue se conformer des exigences de pharmacopées pouvant varier selon les régions du monde. 

Les priorités pour l’avenir du GDP, et donc de la Ph. Eur., incluent l’harmonisation des normes relatives aux impuretés élémentaires et aux excipients ainsi que la modernisation d’un grand nombre de méthodes générales et de monographies d’excipients déjà harmonisées. 

Sources : 

– Site internet EDQM (février 2024) 

– EDQM-FAQs (février 2024) 


Article rédigé par Isabelle MOUVAULT, Consultante Sénior en Affaires Pharmaceutiques